研究人员发现了一种直接将皮肤细胞重新编程为用于视觉的光感杆光感受器的技术。实验室制造的杆状细胞将细胞移植到失明小鼠的眼睛后，使它们能够探测到光线。这项研究由美国国家眼科研究所(NEI)资助，发表在4月15日的《自然》杂志上。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。

　　到目前为止，研究人员已经通过从皮肤或血细胞中制造干细胞来取代动物模型中垂死的光感受器，并将这些干细胞编程成为光感受器，然后将其移植到眼睛后部。在这项新的研究中，科学家们表明，跳过干细胞中间步骤，直接将皮肤细胞重新编程为移植到视网膜中的光感受器是可能的。

　　NEI神经生物学、神经变性和修复实验室的高级研究员Anand Swaroop博士说:“这是第一个研究表明，直接的化学重编程可以产生视网膜样细胞，这为我们开发出一种新的、更快的策略，用于治疗与年龄相关的黄斑变性和其他由光感受器丧失引起的视网膜疾病。”他通过基因表达分析描述了重编程的棒状光感受器细胞。

　　在过去的十年里，科学家们对诱导多能干细胞(iPS)有着浓厚的兴趣。IPSCs是在实验室中从成人细胞而不是胎儿组织中培育出来的。并且可以用来制造几乎任何类型的替代细胞或组织。但是iPS细胞重编程协议需要六个月的时间才能使细胞或组织准备好进行移植。相比之下，当前研究中描述的直接重编程仅在10天内将皮肤细胞诱导为可移植的功能性光感受器。研究人员用小鼠和人类皮肤细胞在小鼠眼睛中展示了他们的技术。

　　“我们的技术直接从皮肤细胞到光感受器，而不需要中间的干细胞，”该研究的首席研究员Sai Chavala医学博士说，他是CIRC治疗公司和视网膜创新中心的首席执行官兼总裁。查瓦拉也是德克萨斯州KE眼科中心视网膜服务主任，也是德克萨斯州基督教大学和北德克萨斯大学健康科学中心(UNTHSC)沃斯堡医学院的外科教授。

　　直接重编程包括将皮肤细胞浸泡在五种小分子化合物的混合物中，这些化合物共同化学地介导与杆状光感受器细胞命运相关的分子途径。其结果是杆状光感受器在外观和功能上模仿天然杆状体。

　　研究人员进行了基因表达谱分析，结果表明，新细胞表达的基因与真正的杆状光感受器表达的基因相似。与此同时，与皮肤细胞功能相关的基因被下调。

　　研究人员将这些细胞移植到视网膜退化的老鼠体内，然后测试它们的瞳孔反射，这是移植后光感受器功能的一种衡量标准。在弱光条件下，瞳孔的收缩依赖于杆状光感受器的功能。在移植一个月内，14只动物中有6只(43%)在弱光下表现出强烈的瞳孔收缩，而未经治疗的对照组则没有。

　　此外，与没有瞳孔反应的治疗小鼠和未治疗的对照组相比，瞳孔收缩的治疗小鼠明显更有可能寻找并在黑暗空间中呆上一段时间。对黑暗空间的偏好是一种需要视觉的行为，反映了老鼠寻找安全、黑暗的地方而不是明亮的地方的自然倾向。

　　即使是视网膜严重退化的老鼠，几乎没有机会保留活的光感受器，也对移植有反应。该研究的第一作者、UNTHSC的研究科学家Biraj Mahato博士说:“这些发现表明，观察到的改善是由于实验室制造的光感受器，而不是支持宿主现有光感受器健康的辅助作用。”

　　移植三个月后，免疫荧光研究证实了实验室制造的光感受器的存活，以及它们与内视网膜神经元的突触连接。

　　需要进一步的研究来优化方案，以增加功能移植的光感受器的数量。

　　重要的是，研究人员弄清楚了这种直接重编程是如何在细胞水平上介导的。这些见解将帮助研究人员不仅将这项技术应用于视网膜，还将应用于许多其他类型的细胞，”Swaroop说。

　　“如果这种直接转化的效率可以提高，这可能会大大减少开发潜在细胞治疗产品或疾病模型所需的时间，”NEI眼科和干细胞转化研究部主任、高级研究员Kapil Bharti博士说。

　　查瓦拉和他的同事们正计划进行一项临床试验，在人类视网膜退行性疾病(如视网膜色素变性)中测试这种疗法。

　　项目资助:EY021171、EY025667、EY025905、EY025717，以及NEI校内科研计划项目ZIAEY000450、ZIAEY000474、ZIAEY000546。

　　北德克萨斯大学正在申请化学重编程方法的专利。CIRC Therapeutics是一家初创公司，计划利用该技术将治疗方法商业化。

　　参考:

　　Mahato B, Kaya KD, Fan Y, Sumien N, Shetty RA, Zhang W, Davis D, Mock T, Batabyal S, Ni A, Mohanty S, Han Z, Farjo R, Forster M, Swaroop A和Chavala SH。药理学成纤维细胞重编程成光感受器恢复视力”。2020年4月15日在线发表在《自然》杂志上。http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2201-4

　　本新闻稿描述了一项基本研究发现。基础研究增加了我们对人类行为和生物学的理解，这是推进新的和更好的方法来预防、诊断和治疗疾病的基础。科学是一个不可预测的渐进过程。每一项研究的进展都建立在过去的发现之上，往往是以意想不到的方式。如果没有基础研究的知识，大多数临床进展是不可能的。

　　NEI领导着联邦政府关于视觉系统和眼病的研究。NEI支持基础和临床科学项目，以开发视力保护治疗方法，并解决视力丧失者的特殊需求。欲了解更多信息，请访问https://www.nei.nih.gov。

　　关于美国国立卫生研究院(NIH):美国国立卫生研究院是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，是美国卫生和人类服务部的一个组成部分。美国国立卫生研究院是指导和支持基础、临床和转化医学研究的主要联邦机构，正在调查常见和罕见疾病的病因、治疗方法和治愈方法。有关NIH及其项目的更多信息，请访问https://www.nih.gov/。

　　NIH…将发现转化为健康?