加州大学圣地亚哥分校的研究人员使用一种名为MUSIC的新技术发现，一些脑细胞衰老得更快，尤其是在阿尔茨海默氏症患者中，这揭示了潜在的新治疗目标，并揭示了两性大脑衰老差异。

　　加州大学圣地亚哥分校的工程师们发现，某些脑细胞比其他细胞衰老得更快，在阿尔茨海默氏症患者中更为常见。他们还注意到特定脑细胞的衰老在性别之间的差异，与男性皮质相比，女性皮质相对于“老”神经元显示出更大比例的“老”少突胶质细胞。

　　这项发现是由一项名为MUSIC(单细胞多核酸相互作用图谱)的新技术实现的，该技术允许研究人员窥视单个脑细胞内部，并绘制染色质(dna的紧密卷曲形式)和RNA之间的相互作用图谱。这项技术使研究人员能够在单细胞分辨率上可视化这些相互作用，以及研究它们如何影响基因表达。

　　发表在《自然》杂志上的一篇论文详细介绍了这项工作。

　　MUSIC在阿尔茨海默病研究中的潜力

　　“音乐是一个强大的工具，可以让我们更深入地挖掘阿尔茨海默病的复杂性，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院生物工程系的钟生教授说。“这项技术有可能帮助我们发现阿尔茨海默病病理背后的新分子机制，这可能为更有针对性的治疗干预铺平道路，并改善患者的预后。”

　　人类大脑拥有一个复杂的细胞网络，这些细胞以复杂的方式交流和相互作用。在每一个细胞中都存在着遗传成分的动态相互作用，包括染色质和RNA，它们决定着关键的细胞功能。随着脑细胞的生长和衰老，染色质和RNA之间的相互作用发生了变化。在每个细胞内，这些复合物可以变化很大，尤其是在成熟细胞中。然而，揭示这些相互作用的细微差别仍然是一项艰巨的挑战。

　　进入MUSIC吧，这是一种尖端的工具，它为单个脑细胞的内部工作提供了一扇窗口。利用MUSIC，钟的团队分析了14名年龄在59岁及以上的捐赠者的死后大脑样本，特别是人类额叶皮层组织，其中一些患有阿尔茨海默病，一些没有。他们发现，不同类型的脑细胞在染色质和RNA之间表现出不同的相互作用模式。有趣的是，短距离染色质相互作用较少的细胞往往表现出衰老和阿尔茨海默病的迹象。

　　发现与未来方向

　　“通过这种变革性的单细胞技术，我们发现一些脑细胞比其他的更‘老’，”钟说。他解释说，值得注意的是，与健康的人相比，患有阿尔茨海默病的人有更高比例的老年脑细胞。

　　研究人员表示，这一发现可能有助于开发治疗阿尔茨海默病的新疗法。

　　“如果我们能够识别这些衰老细胞中的失调基因，并了解它们在局部染色质结构中的功能，我们也可以识别新的潜在治疗靶点，”该研究的第一作者之一、钟实验室的生物信息学博士候选人文兴钊说。

　　该研究还揭示了脑细胞衰老过程中的性别差异。在雌性小鼠的皮层中，研究人员发现衰老的少突胶质细胞与衰老的神经元的比例更高。少突胶质细胞是一种脑细胞，在神经元周围提供保护层。考虑到它们在维持正常脑功能方面的关键作用，老年少突胶质细胞的增加可能会加剧认知能力的下降。

　　温说:“女性大脑皮层中不成比例的老少突胶质细胞的存在，可能为女性神经退行性疾病和精神疾病的风险增加提供了新的线索。”

　　接下来，研究人员将进一步优化MUSIC，这样他们就可以用它来识别一些因素，比如调控基因和基因回路，这些因素导致了在特定脑细胞中观察到的加速衰老。“随后，我们将制定策略来阻止这些基因或回路的活动，希望能减缓大脑衰老，”钟说。

　　参考文献:“单细胞多重染色质和RNA在衰老人脑中的相互作用”，作者:温兴钊，罗志飞，赵文新，Riccardo Calandrelli, Tri C. Nguyen, wanxueyi, John Lalith Charles Richard和钟生，2024年3月27日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 024 - 07239 - w

　　这项研究由美国国立卫生研究院资助。